近年來，淋巴細胞來源的IL-17A在病理性疼痛中的作用及其性別二態性的研究已有報道，但中樞IL-17A的來源和調控機製仍不清楚。MK体育平台腦科學研究院/腦功能與腦疾病全國重點實驗室張玉秋課題組與MK体育平台MK体育平台附屬華山醫院徐文東教授合作，於2024年12月17日，在Acta Pharm Sin B雜誌上發表題為《脊髓星形細胞來源的白細胞介素-17A促進骨癌小鼠的痛覺敏化》（“Spinal astrocyte-derived interleukin-17A promotes pain hypersensitivity in bone cancer mice”）的研究論文，揭示抑製脊髓星形膠質細胞活化能夠降低骨癌引起的脊髓IL-17A水平上調，緩解骨癌痛🧑🏻🚀，該效應對不同性別小鼠具有普適性🧑🏼🤝🧑🏼。
由惡性腫瘤引起的癌痛是臨床上最嚴重的病理性疼痛，在進展期和晚期腫瘤患者中，半數以上患者伴有重度疼痛⚒，特別是骨癌引起的疼痛。盡管依據WHO倡導的對癌痛患者的三階梯療法取得一定成效，但由於癌痛發生機理尚不清楚，治療仍是采用與以往對其他類型慢性痛（如炎性痛和神經病理性痛）治療類似的手段🙋🏿♂️，很多患者癌痛症狀無法得到有效控製。揭示骨癌痛的發生和維持機製，尋找更為有效的癌痛治療手段成為迫切需要解決的問題🏺。近年來，慢性痛的非神經機製越來越多地引起人們的重視。已有研究報道，脊髓膠質細胞激活參與神經病理性疼痛的發生和發展🔈，且具有性別二態性。然而🦹♂️，脊髓星形膠質細胞和小膠質細胞對骨癌痛的作用尚存有爭議🤷🏻♂️。
本研究通過在小鼠股骨骨髓腔內接種Lewis肺癌細胞構建小鼠骨癌模型🏊🏿♂️。模型小鼠受累骨骨髓質和骨皮質逐步破壞🆗，荷瘤側後肢出現明顯的熱痛過敏和觸誘發痛，持續整個實驗過程（28天）；與此同時，脊髓背角星形膠質細胞持續激活，並伴有促炎性細胞因子白細胞介素17A（IL-17A）表達水平上調🐩；但在骨癌發生和發展過程中（腫瘤接種後1-28天）未見小膠質細胞發生明顯改變（在炎症痛和神經病理性痛條件下，均伴有脊髓背角小膠質細胞的大量激活）。上述變化在雌雄小鼠間無明顯差異🕵🏿，提示骨癌痛的發生和維持機製具有其特殊性✷👨🎤，並非像以往認為的只是炎症痛和神經病理性痛的集合。遺傳學和藥理學操控結果顯示👸🏼，抑製脊髓星形膠質細胞顯著下調IL-17A，改善骨癌引起的痛敏行為😿；選擇性抑製星形膠質細胞來源的IL-17A或特異性阻斷表達於脊髓神經元的IL-17A受體（IL-17RA）亦可有效改善骨癌痛；光遺傳學激活脊髓星形膠質細胞或選擇性地在脊髓星形膠質細胞過表達IL-17A可直接誘發痛覺敏化行為。研究進一步揭示，脊髓星形膠質細胞釋放的IL-17A可通過表達在神經元的IL-17RA-pCaMKIIα信號通路介導脊髓中樞敏化。
該項研究表明，IL-17A作為膠質細胞與神經元相互作用的重要信號分子，可能成為骨癌痛治療的新靶點。該研究對於揭示骨癌痛的中樞敏化機製和探索具有普適意義的治療骨癌痛的新靶點都具有重要意義。
脊髓星形膠質細胞釋放IL-17A增強脊髓傷害性信息傳遞促進骨癌痛的示意圖
張玉秋課題組博士後劉慧珠博士為該論文第一作者，張玉秋教授、徐文東教授和呂寧副研究員為本文共同通訊作者。本研究得到國家自然科學基金委重點項目和創新群體項目支持🤒。
全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.09.016
