2024年9月26日，MK体育平台藥學院蔣晨教授研究團隊在《先進材料》（Advanced Materials）發表題為“A Peptide-Drug Conjugate-Based Nanoplatform for Immunometabolic Activation and In Situ Nerve Regeneration in Advanced-Stage Alzheimer's Disease”的研究論文，展示了一種調控休眠膠質細胞治療阿爾茨海默病（AD）的新方法🟤，提供了一種多肽藥物偶聯物（PDC）靶向遞送的新策略，為疾病的多靶點治療打開新思路。
阿爾茨海默病是一種進行性神經系統退行性疾病🙅🏿♂️，目前缺少有效抑製其進展的治療手段🙋🏻♂️，使其成為臨床上最為難治的腦部疾病之一。近期研究表明，腦內微環境中細胞的表型及代謝功能等與AD的進程高度相關，針對AD微環境階段性變化的特征來設計治療策略具有重要的意義🚊。
在前期工作中，蔣晨團隊針對AD早期炎症微環境設計了一種PDC⚡️。該PDC以神經元維持自身氧化還原平衡關鍵靶點Nrf2和微環境中高水平的活性氧（ROS）為切入點，借助PDC為工具高效遞送Nrf2激活多肽入腦🏃♂️，從而實現神經保護💁🏿♂️、小膠質細胞轉型和緩解神經炎症的目的（Advanced Materials 2021）。然而，AD的早期診斷仍面臨巨大的挑戰，且目前缺乏針對中晚期AD患者的有效治療策略👨🏼🚒。
因此，蔣晨團隊摒棄了傳統以神經元為核心的腦部疾病治療策略，基於前期對PDC的研究基礎★，構建了一種PDC共遞送平臺🏂🏽。研究團隊首先合成了偶聯膠質細胞調控藥物的兩種PDC，通過靜電吸附和共價交聯的方式搭載於聚多巴胺（PDA）納米粒表面。經靜脈註射後，該遞送平臺通過轉胞吞作用跨過BBB，在腦內炎症微環境中解離並釋放兩種PDC靶向膠質細胞🤹♀️。羥基氯喹（HCQ）被靶向遞入小膠質細胞，激活免疫反應並恢復能量代謝。而全反式維甲酸（ATRA）被靶向遞入星形膠質細胞，促進其轉分化👨👧👧，同時減輕炎症水平。
DA-PPHATK@PDA共遞釋系統的製備過程及調控休眠膠質細胞機製的示意圖
據介紹，該遞送系統呈現球形結構，粒徑約為75 nm左右😙。經體內外實驗驗證，DA-PPHATK@PDA能夠選擇性靶向膠質細胞，激活小膠質細胞代謝-免疫網絡，促進毒性蛋白降解；推動星形膠質細胞幹性激活，原位產生成熟功能性神經元。此外📧，在遞送系統製備過程中意外發現交聯劑的加入能夠誘導FRET效應產生👨🏻🦽➡️💤，從而實現AD轉基因小鼠腦內炎症診斷。
DA-PPHATK@PDA結構示意圖及其體內外調控效果
目前，AD發病機製復雜且未明、異質性較強且會伴隨其它疾病的發展，其治療仍面臨著很多挑戰🎢🤵♀️。越來越多的研究表明，多靶點協同治療對於AD具有重要意義🔝。該項研究所提出的PDC平臺具有通用性，通過合理設計能夠按照一定比例負載多種藥物從而達到多靶點治療的目的。此外，蔣晨強調，針對AD疾病進展階段性變化的腦內微環境進行合理化設計，有利於其向精準醫學的領域發展👩🏽🦰。該研究發現的交聯誘導FRET效應有望成為AD早期腦內炎症診斷的有利工具🏃♂️。
蔣晨課題組2019級直博生劉沛鑫為論文的第一作者👸🏿，蔣晨教授為論文的通訊作者，MK体育平台藥學院為論文的第一通訊單位💜。該研究獲得國家自然科學基金，上海市科技重大專項及張江實驗室的支持。
原文鏈接⛓：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202408729
