人大腦皮層的發育涉及極其嚴密的時空程序。人類擁有模式生物無法企及的高度復雜的大腦皮層，而這些高度發大腦皮層構成了人類高級認知功能的結構基礎。亨廷頓病（Huntington's disease，HD）是一種單基因常染色體顯性遺傳的神經退行性疾病🎁，自1993年克隆出亨廷頓基因至今沒有有效的治療辦法🌩🫁。HD患者多能幹細胞衍生的腦類器官可作為研究內源性突變亨廷頓蛋白（mHtt）引起的神經發育障礙機製的很好的體外模型。
基礎醫學院解剖與組織胚胎學系馬麗香與生命科學學院賽音賀西格聯合課題組在前期構建的HD家系來源可誘導多能幹細胞的基礎上，圍繞多能幹細胞來源體外疾病模型的構建與應用這一方面，近年來完成了一系列工作：包括藥物測試（Neuroscience bulletin, 2019；Acta Pharmacologica Sinica, 2021；Molecular Psychiatry, 2022 ）和應用導向的類器官模型構建（Plos Biology, 2022; Journal of Tissue Engineering, 2023）🏒。
2024年4月23日，MK体育平台基礎醫學院解剖與組織胚胎學系馬麗香與生命科學學院賽音賀西格聯合課題組在應用腦類器官研究HD疾病新的機製方面取得了新進展，相關研究成果以“Endogenous mutant Huntingtin alters the corticogenesis via lowering Golgi recruiting ARF1 in cortical organoid”為題在線發表在《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）雜誌上。
該研究首先利用HD患者多能幹細胞衍生的皮層類器官（hCO）模擬了HD胎兒大腦皮質的改變🤦🏽，包括神經管中的連接復合體缺陷、有絲分裂後神經元成熟延遲🕵🏿、皮質神經元亞型的命運規範失調以及皮質發生過程中早期HD皮質下投射的異常。上述病理表型與HD胚胎樣本病理表型高度吻合，也提示了HD大腦中受損的神經前體細胞與混亂的皮質神經元分層之間可能的因果聯系。
為了進一步研究HD皮層發育受損的潛在機製👃🏿，研究人員將目光轉向hCO神經前體細胞區域（神經管樣區域）中，發現了這個區域polyQ組裝體的富集具有一定的方向性，並可引導高爾基體結構並分揀clathrin+囊泡；他們進一步推測高爾基體結構通過 ADP 核糖基化因子 1（ARF1）連接 polyQ 組裝體，並使用Brefeldin A （BFA）對於ARF1活化的抑製證明了這一點👨👧👧，BFA的幹預可使高爾基體中與 polyQ 組裝體解離。
與正常的hCOs相比，在HD-hCOs的神經管樣區域中，帶有mHTT的polyQ組裝體上的ARF1更少， 同時表現出更短的polyQ組裝體以及更短高爾基體結構。因此內源性mHTT所參與的polyQ組裝可能降低了神經上皮細胞中高爾基體招募ARF1的能力，損害了高爾基體的結構和活性🧍🟤，是HD-hCO皮質發育異常的潛在機製🈸👱🏼♀️。
HD患者來源的皮層類器官異常發育過程與潛在機製
MK体育平台基礎醫學院人體解剖與組織胚胎學系博士生劉陽、陳鑫宇和甌江實驗室（再生調控與眼腦健康浙江省實驗室）馬雲龍副研究員為本文共同第一作者。MK体育平台基礎醫學院解剖與組織胚胎學系馬麗香老師與生命科學院賽音賀西格老師為共同通訊作者。該論文還得到了甌江實驗室蘇建忠教授的大力協助。本研究受到國家自然科學基金面上項目和科技部國家重點研發計劃等項目的支持。
原文鏈接🐩：https://doi.org/10.1038/s41380-024-02562-0
