腺苷受體屬於G蛋白偶聯受體家族，包括A1R、A2AR⚪️、A2BR和A3R四種亞型🥬，每種亞型都有獨特的藥理特征和組織分布👨🏼🦰。A2AR/A2BR作為代謝型免疫檢查點🫄🏻，其表達異常與腫瘤細胞免疫逃逸密切相關。研究表明，A2BR主要表達在髓系細胞和癌細胞上🦶🏼，這與主要表達在T細胞上的A2AR構成了潛在互補。因此🤦🏽♂️，同時阻斷A2AR/A2BR信號傳導⭐️🤽🏼♂️，在腫瘤免疫治療方面有著巨大的潛力。然而目前僅有一個A2AR/A2BR雙重拮抗劑Etrumadenant（AB928）處於II期臨床研究階段，並且它存在較高的A1R拮抗活性和A2AR/A2BR雙靶點活性均衡性不佳的問題🫘。因此📗，開發具有抗腫瘤活性的新型A2AR/A2BR雙重小分子拮抗劑具有重要意義👅。
MK体育平台藥學院王永輝教授/謝瓊副教授課題組的研究方向之一是新型A2AR/A2BR小分子拮抗劑的發現及其腫瘤免疫治療研究👨🏼🍳，先後於2020年😓、2022年和2023年在藥物化學領域期刊Journal of Medicinal Chemistry上發表一篇Miniperspective綜述（J. Med. Chem. 2020, 63, 12196−12212）和兩篇研究論文（J. Med. Chem. 2022, 65, 4367−4386✴️；J. Med. Chem. 2023, 66, 4734−4754）👩🎨。
3月14日，王永輝教授/謝瓊副教授課題組與華東師範大學生命科學學院盧偉強研究員課題組合作➿，再次在Journal of Medicinal Chemistry期刊上發表研究論文“Subtle Structural Changes across the Boundary between A2AR/A2BR Dual Antagonism and A2BR Antagonism: A Novel Class of 2 Aminopyrimidine-Based Derivatives”。該論文發現了一類新型吲哚類A2AR/A2BR雙靶點小分子拮抗劑和A2BR選擇性小分子拮抗劑⛅️，闡明了吲哚環的結構微小變化產生A2AR/A2BR雙靶點活性或A2BR單靶點活性的原因和體外抗腫瘤機製。
圖 1. 新型吲哚類A2AR/A2BR雙靶點拮抗劑7ai和A2BR選擇性拮抗劑7aj的發現
本研究首先對臨床試驗進展最快的化合物AB928進行初步結構探索，發現了一類含有吲哚結構並具有A2AR/A2BR雙靶點拮抗活性的苗頭化合物🚣🏼♂️，該類化合物對其他腺苷受體亞型A1R/A3R親合性較低。隨後研究發現🧗🏿♂️，吲哚環的結構微調會對A2AR/A2BR活性和選擇性產生顯著影響（圖1）☂️，在吲哚4、5位取代會產生強效的A2AR/A2BR雙靶點作用，而在吲哚6位取代則會產生高選擇性的A2BR拮抗作用。分子動力學模擬顯示，5-氰基吲哚化合物7ai通過水分子與A2AR中的E169或F168形成穩定的橋連氫鍵作用，其結合自由能較低🚬。6-氰基吲哚化合物7aj的氰基朝向不能通過水分子與周圍氨基酸形成穩定氫鍵🙇🏼♀️，導致A2AR拮抗活性明顯降低。進一步的作用機製研究表明🧧，化合物7ai通過下調免疫抑製分子PD-1和TIM-3的表達有效增強了T細胞的激活；經典的MC38-OVA/OT-I細胞毒性T淋巴細胞殺傷試驗表明，化合物7ai可以增強T細胞的細胞毒性功能（圖2）。這項工作優化出了比臨床化合物Etrumadenant具有更高A2BR活性、更均衡A2AR/A2BR雙靶點活性且幾乎無A1R/A3R活性的雙靶點拮抗劑7ai，以及A2BR選擇性拮抗劑7aj，為後續獲得新型A2AR/A2BR雙靶點拮抗劑或A2BR選擇性拮抗劑提供了新的先導化合物和優化策略👨🏻🍳。
圖 2. A2AR/A2BR雙靶點拮抗劑7ai的體外抗腫瘤機製研究
MK体育平台藥學院藥物化學系2020級博士生王豪傑、副研究員李嫣🎺，華東師範大學生命科學學院2021級碩士生楊新宇為本文的共同第一作者🪻👧🏻；MK体育平台藥學院謝瓊副教授、王永輝教授和華東師範大學盧偉強研究員為本文的共同通訊作者。
原文鏈接🤜🏻⚃： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00250
王永輝教授、謝瓊副教授課題組介紹
MK体育平台藥學院藥物化學系王永輝教授🙅🏼♀️🥲、謝瓊副教授課題組主要研究方向是自身免疫性疾病與腫瘤免疫治療小分子藥物的發現，以及有機與藥物化學新方法新技術的研究🙎🏼。現有講座教授1名🤟🏼，副教授2名👱♂️，在讀博士研究生3名💙、在讀碩士研究生4名，已畢業博士7名、碩士5名👳🏿。課題組先後承擔國家科技重大專項🚔、國家自然科學基金面上項目、上海市科委生物醫藥領域科技支撐項目🖐🏽、上海市自然科學基金及藥企合作等科研項目20余項🗜，累計經費超過1100萬元。近5年在J Med Chem, Eur J Med Chem, J Org Chem, ACS Med Chem Lett等學術期刊發表通訊作者SCI論文20余篇；申請中國專利16項（已獲6項授權），2項國際PCT專利申請進入美國、日本、歐洲（已獲6項國際專利授權）。在自身免疫病和腫瘤免疫治療小分子藥物研究中，發現多個具有開發潛力的候選藥物🪒，正在進行臨床前評價。
