傳統地🍃，慢性痛被概念化為依賴於外周炎症和中樞敏化的傷害性活動高度增強的結果🫷🏿。與此對應😔，對疼痛的研究也主要圍繞外周感受器和脊髓初級感覺中樞的痛覺敏化 (外周敏化和脊髓中樞敏化) 機製展開🏒。由此😱，催生了大量針對離子通道和蛋白激酶等作用靶點的鎮痛藥開發，然而在臨床實踐中有良好療效者相當有限。隨著功能腦成像技術的發展和廣泛應用👸🏻，越來越多的證據顯示，慢性痛條件下🧘🏼♀️，神經活動增強最明顯的並不是傳統意義上的“疼痛矩陣”腦區👺，即介導急性痛 (或生理性痛) 過程的脊髓-丘腦-皮層投射靶區，而是那些與情感、動機、認知評價和負性情緒相關的皮層邊緣腦區，如海馬、杏仁核和前額葉皮層等。過去十年，神經科學家對皮層邊緣環路的結構和功能，特別是神經元特異性投射環路的研究已取得重大進展。然而，對皮層邊緣腦區中另一大類細胞，即非神經細胞 (如膠質細胞) 在慢性痛繼發焦慮和抑郁的共病機製中所扮演的角色尚不清楚。
2024年1月24日，MK体育平台腦科學研究院/腦功能與腦疾病全國重點實驗室張玉秋課題組與MK体育平台附屬華山醫院徐文東教授和上海市第九人民醫院徐光宙教授合作，在《腦🤎，行為和免疫》（Brain🧙🏻♂️，Behavior，and Immunity）雜誌上發表題為《腹側海馬膠質細胞來源的腺苷驅動三叉神經痛繼發焦慮和抑郁》（“Glia-derived adenosine in the ventral hippocampus drives pain-related anxiodepression in a mouse model resembling trigeminal neuralgia”）的研究論文，揭示抑製腹側海馬星形膠質細胞和小膠質細胞活化能夠降低三叉神經損傷引起的細胞外腺苷水平上調，改善三叉神經痛繼發的焦慮和抑郁👨🎨。
該研究經口內路徑結紮三叉神經眶下支構建三叉神經慢性痛小鼠模型🚠，發現三叉神經損傷小鼠術後2周出現典型的焦慮/抑郁樣行為，同時伴有腹側海馬 CA1區（vCA1）細胞外ATP和腺苷濃度顯著上升，局部給予腺苷受體A2AR拮抗劑DMPX明顯緩解小鼠焦慮和抑郁樣行為💃🏻，選擇性敲減vCA1腦區CaMK2A陽性的興奮性錐體神經元表達的A2AR亦可阻止三叉神經痛小鼠焦慮和抑郁樣行為的發生。合作團隊進一步發現，vCA1腦區增加的細胞外ATP和腺苷主要來源於活化的星形膠質細胞，抑製星形膠質細胞功能或阻斷廣泛分布在星形膠質細胞的縫隙連接蛋白Cx43明顯降低vCA1細胞外ATP和腺苷水平⚡️，並有效緩解焦慮和抑郁樣情緒。已知釋放到細胞外的ATP可迅速在外核苷三磷酸二磷酸水解酶（CD39）和核苷酸酶（CD73）的作用下轉化為腺苷。
研究人員觀察到，三叉神經損傷小鼠術後2周CD39水平明顯上調🙍🏽，且特異性表達在vCA1腦區活化的小膠質細胞，抑製小膠質細胞活化或局部給予CD39抑製劑顯著降低細胞外腺苷濃度，改善慢性痛小鼠焦慮和抑郁樣行為。此外🤷🏽♂️，活化的小膠質細胞也合成和釋放多種促炎性細胞因子，包括白細胞介素17A（1L-17A）。後者通過表達在星形膠質細胞的IL-17A受體，IL-17RA，進一步增加星形膠質細胞釋放ATP👩🏼🚒，進而在小膠質細胞CD39的催化下水解為腺苷。電生理記錄顯示👌🏼🤸🏻♂️，三叉神經損傷伴明顯焦慮和抑郁樣行為表型時🛀🏼，vCA1興奮性錐體神經元的興奮性顯著增強🧜🏼♀️，阻斷腺苷受體A2AR可翻轉該效應🪢🙍🏻♂️，提示增加的細胞外腺苷可能通過表達在vCA1興奮性錐體神經元的A2AR增強其興奮性活動🤽🏻♀️。一致地，失活星形膠質細胞或小膠質細胞以及抑製CD39活性均可部分地挽救三叉神經損傷引起的vCA1神經元興奮性改變。
研究表明，慢性痛條件下 vCA1腦區激活的星形膠質細胞和小膠質細胞協同調控細胞外腺苷水平，並通過腺苷受體 A2AR 改變 vCA1 錐體神經元的興奮性🩸，進而介導慢性痛的焦慮和抑郁樣後果🤾🏻♂️👩❤️👨。該研究對於揭示慢性痛繼發情緒障礙的腦機製和探索治療兩者共病的新靶點都具有重要意義。
腹側海馬膠質細胞來源的腺苷介導慢性痛繼發焦慮和抑郁的機製示意圖
張玉秋課題組博士生呂雪靜為論文第一作者🚮，張玉秋🫳🏿、徐文東和徐光宙為本論文共同通訊作者。
論文地址👩🚀：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.01.012
