2023年11月1日，MK体育平台附屬婦產科醫院/生殖與發育研究院黃荷鳳團隊在《自然通訊》（Nature Communications）雜誌上發表題為《卵泡刺激素調節葡萄糖刺激下的胰島素分泌》（Follicle-stimulating Hormone Orchestrates Glucose-stimulated Insulin Secretion of Pancreatic Islets）的研究論文，首次揭示了卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone, FSH）對胰島素分泌的調控新機製，以及FSH升高是圍絕經女性糖尿病易感性的重要誘因。
FSH是由垂體前葉分泌的一種促性腺激素，在生殖活動中發揮重要作用，調節生殖細胞生長和性激素合成。FSH結合並激活FSH受體（FSHR）發揮生物學效應，FSHR屬於7跨膜G蛋白偶聯受體（GPCR）家族，敲除小鼠FSH β亞基或FSHR基因導致顯著的生殖障礙。傳統觀念認為，FSH僅是一種重要的生殖激素。近10年對FSH及其受體深入研究發現，FSHR在性腺外組織如破骨細胞、脂肪細胞和神經細胞均表達，FSH通過FSHR起到調節骨量、脂質代謝和調控認知功能等。
值得關註的是，大量流行病學研究表明，圍絕經期和絕經後女性發生糖尿病、代謝綜合征的風險顯著增加。女性圍絕經期卵巢功能衰竭，雌激素水平下降，血清FSH急劇升高，以往認為雌激素水平降低是導致絕經後女性糖尿病發生的主要原因，但臨床證據表明絕經期女性激素替代治療後仍然存在糖耐量異常風險。這一現象提示，圍絕經女性糖尿病易感性可能存在其他因素。黃荷鳳教授團隊多年來關註FSH在圍絕經期疾病中的作用，在本研究中以FSH和FSHR為切入點，從糖代謝主要靶器官胰腺入手，解析了FSH調控胰島素分泌的機製，以及在絕經期女性糖尿病發病中的作用。
研究人員從mRNA和蛋白水平多層面首次證實了在人和小鼠的胰島β細胞中表達FSHR。根據女性不同生理階段血清FSH水平，設定從0~100 IU/L不同的FSH濃度進行胰島體外實驗，發現FSH刺激並不直接影響胰島素的分泌，但FSH可協同葡萄糖刺激胰島素分泌。這種協同效應呈現鐘型曲線效應：低濃度FSH（0-10 IU/L）以劑量依賴性的方式促進葡萄糖刺激胰島素分泌（Glucose-stimulated insulin secretion, GSIS），高濃度（＞10 IU/L）FSH以劑量依賴性的方式降低GSIS。敲除小鼠胰島或敲降MIN6細胞上的FSHR時，FSH對於GSIS的調節作用消失。研究人員進一步利用FSHR敲除和胰島特異性FSHR敲除小鼠進行體內功能研究，發現阻斷FSH/FSHR信號會誘導小鼠發生因胰島素分泌不足所導致的糖耐量異常。研究數據顯示FSH通過FSHR實現對GSIS的調節作用，而這種調節功能因FSH水平呈現“鐘型曲線”效應。
FSHR是經典的G蛋白偶聯受體（GPCR），該類受體在胰島β細胞中通過cAMP-PKA依賴性信號調控胰島素顆粒出胞。為了進一步探究FSH對於GSIS調節機製，研究人員檢測了在高糖條件下，不同濃度FSH刺激下MIN6細胞內cAMP含量及其下遊PKA蛋白的活性，結果顯示低濃度FSH（0-10 IU/L）以劑量依賴性的方式增加胞內cAMP含量及PKA蛋白的活性，高濃度FSH （＞10 IU/L）以劑量依賴性的方式降低胞內cAMP含量和PKA蛋白的活性。PKA特異性抑製劑可以阻斷FSH對於GSIS的調節作用。此外，在高糖條件下，10 IU/L FSH處理組的MIN6細胞胰島素分泌水平以及細胞內鈣離子水平顯著高於0 IU/L FSH組和100 IU/L FSH組，而使用細胞膜鈣離子通道抑製劑verapamil後，細胞內鈣離子水平均無差異。這些結果說明FSH調控GSIS的機製可能與cAMP/PKA信號通路以及胞內鈣離子信號有關。
既往生殖細胞的研究發現，FSHR可通過偶聯Gαs或者Gαi蛋白進行信號傳遞。研究人員進一步使用Gαs蛋白特異性抑製劑NF449預處理MIN6細胞，發現10 IU/L FSH組和100 IU/L FSH組細胞中cAMP含量、GSIS能力顯著性降低，提示FSHR可能與Gαs蛋白偶聯。使用Gαi蛋白特異性抑製劑PTX預處理MIN6細胞，發現僅100 IU/L FSH組細胞中cAMP含量和GSIS能力顯著性升高，而0 IU/L FSH組和10 IU/L FSH組細胞中cAMP含量和GSIS能力無明顯變化。通常情況下，GPCR通過偶聯單一類型G蛋白的經典途徑傳遞信號。而上述結果提示，胰島β細胞FSHR可能同時與Gαs和Gαi蛋白偶聯通過非經典信號途徑調控GSIS，在低濃度FSH刺激下激活Gαs促進GSIS，高濃度的FSH同時激活Gαi減弱對GSIS的促進作用。
通過上述FSH對GSIS的調控模式，可以發現低濃度FSH（< 10 IU/L）對促進GSIS和糖穩態具有重要作用，而過高的FSH水平不利於糖穩態。在臨床上，圍絕經和絕經女性FSH水平急劇升高，甚至可達10倍以上。研究人員又進一步利用卵巢摘除小鼠模型模擬絕經狀態，並通過雌激素補充的方法排除雌激素幹擾，發現高水平的FSH誘導小鼠胰島素分泌不足和糖耐量異常。這些結果均提示FSH對於維持機體糖代謝穩態具有重要作用，絕經期女性糖尿病發生風險增加很可能與體內急劇升高的FSH水平有關。這一發現為深入了解圍絕經期女性糖尿病發病的分子機製和尋求潛在的藥物靶點提供重要的科學依據。
綜上，該研究首次報道了在人和小鼠胰島β細胞中表達FSHR，FSH結合FSHR，通過cAMP-PKA和胞內鈣信號，調控葡萄糖刺激胰島素分泌。因不同濃度FSH結合FSHR後，偶聯激活的G蛋白亞基不同（Gαs和Gαi），使FSH對胰島素分泌的調控呈“鐘型曲線”改變。該研究提出的FSH/FSHR-Gαs/Gαi-cAMP-PKA和胞內鈣信號這一功能軸不僅闡明了FSH調控GSIS的分子機製，也為絕經後糖尿病臨床研究和治療策略提供了新視角和途徑。
MK体育平台附屬婦產科醫院/生殖與發育研究院、教育部生殖遺傳重點實驗室黃荷鳳教授和丁國蓮教授、浙江大學醫學院附屬第四醫院盛建中教授為該論文的共同通訊作者，MK体育平台附屬婦產科醫院/生殖與發育研究院程旖博士後和朱虹博士為該文的共同第一作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42801-6
