創傷性顱腦損傷(Traumatic brain injury⛸，TBI)是全球廣泛關註的健康問題。凋亡信號調節激酶 1（(Apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1）是多種中樞神經系統(CNS)疾病的關鍵分子🎠，通過磷酸化級聯反應分別激活p38 和 JNK 通路🍌，從而參與細胞死亡以及炎症反應等🧑🏽🍼。近年來，研究發現ASK1敲除後對缺血性卒中和癲癇具有潛在的神經保護作用。越來越多的研究證明，ASK1的活性抑製在治療神經系統疾病、促進腦損傷後神經功能恢復方面具有相當大的治療潛力。然而，ASK1對TBI的具體影響及其潛在機製仍不清楚。
MK体育平台腦科學研究院高艷琴課題組與上海市肺科醫院合作，發現ASK1-K716R點突變抑製ASK1的活性，同時抑製了腦內促凋亡JNKs通路和促炎症p38通路的激活🙇🏻♀️，進一步研究也證實了ASK1-K716R抑製血管內皮細胞中下遊JNKs的激活，減少了內皮細胞凋亡和TJ蛋白丟失，保護了BBB完整性；並且減少神經元損傷以及白質結構/功能損傷，減輕了腦內的炎症反應🧓🏼➗，最終改善小鼠TBI後長期的感覺運動和記憶等神經功能障礙👨❤️💋👨。2023年10月24日，相關研究結果在線發表於《神經炎症雜誌》（Journal of Neuroinflammation）⚉。
本研究利用Crispr /Cas9系統構建了攜帶位點特異性突變的ASK1 Map3k5-e (K716R)的轉基因小鼠，采用控製性皮質撞擊法製備TBI模型，發現ASK1-K716R不改變小鼠體內 ASK1 的 mRNA 及其總蛋白的表達，但抑製TBI 後 ASK1 蛋白磷酸化及其激酶活性✋🏼，提示ASK1在TBI後發揮作用🤪。Western blot證實ASK1-K716R可有效抑製TBI後ASK1📤、JNKs和p38的磷酸化🎸。有趣的是，提取腦內微血管進一步行免疫印跡分析發現，ASK1-K716R 通過抑製內皮細胞 ASK1/JNKs（而不是 ASK1/p38）的激活💇🏻，從而改善 TBI 後 BBB 的損傷，提示內皮細胞中 ASK1 可能僅激活下遊 JNK 促凋亡通路的激活。進一步研究發現🪜，ASK1-K716R可有效抑製外周免疫細胞向腦實質的浸潤，調節小膠質/巨噬細胞極化，並下調多種促炎因子的表達🎂，進而減少神經炎症的發生。此外，ASK1-K716R可減輕TBI後的腦白質損傷，改善有髓和無髓神經纖維的神經傳導功能。與此同時🈶，ASK1-K716R顯著改善了 TBI 後長期感覺運動和認知功能障礙👮♂️，表明靶向抑製ASK1活性可在TBI後發揮神經保護作用🦴💾。
本研究的第一作者為孟珊碩士研究生🛕，高艷琴教授和施宏教授為共同通訊作者🍺💇🏽。
論文地址✯：https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-023-02923-6
