腫瘤細胞的特征之一是可以通過表達免疫抑製性配體來實現免疫逃逸，同時這也成為腫瘤細胞的一個弱點（Andrews LP, et al, Nat Immunol, 2019），靶向免疫檢查點分子的單克隆抗體可以促進腫瘤免疫，並在多種癌症治療中顯示出臨床益處（Ribas A and Wolchok JD, Science, 2018）。在一些實體瘤中，阻斷免疫抑製性受體或配體（如PD-1和PD-L1）的治療手段在臨床治療中的響應率為30%-40%，但在肝細胞癌（HCC）中僅有15%-20%的患者響應免疫檢查點抑製劑治療，並延長生存期（Sangro B, et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2021）。因此，針對HCC患者開發更有效的免疫治療方案是目前亟待解決的問題。
2023年5月1日，MK体育平台基礎醫學院生化系代謝分子醫學教育部重點實驗室呂雷團隊與同濟大學徐艷萍團隊聯合在J Clin Invest上以Research article形式發表了題為Targeting fibrinogen-like protein 1 enhances immunotherapy in hepatocellular carcinoma的研究成果，並被被JCI This Month作為亮點報道。該研究揭示去乙酰化酶SIRT2抑製劑（AGK2）或阿司匹林，能夠促進FGL1的乙酰化修飾，從而促進其降解，提高HCC免疫治療的效果。同時，J Clin Invest同期配發了由美國貝勒醫學院Ganesh Rao教授撰寫的評論（Aspirin and immunotherapy: a Faustian bargain?），對該研究進行了專題評述。
2019年，陳列平教授團隊發現FGL1蛋白是LAG-3的免疫抑製性配體 (Wang J et al, Cell, 2019)，能夠幫助腫瘤細胞逃避免疫監視。在靶向PD-L1/PD-1通路的同時靶向FGL1/LAG-3通路，是一種雙管齊下的免疫治療策略。
非組蛋白的賴氨酸（K）乙酰化是一種進化上保守的翻譯後修飾（PTM）。越來越多的證據表明，乙酰化能夠使蛋白質以一種精確而有效的方式調控細胞信號傳導等生物學過程。考慮到FGL1在腫瘤免疫逃逸中扮演著重要角色，研究人員嘗試探索FGL1蛋白是否具有乙酰化修飾，及其介導的潛在生物學功能。通過使用去乙酰化酶抑製劑TSA和NAM，研究人員發現FGL1蛋白存在乙酰化修飾，並且乙酰化促進FGL1蛋白的降解。通過篩選，確定去乙酰化酶SIRT家族成員SIRT2可以穩定FGL1的蛋白水平。深入的機製研究發現，SIRT2通過對FGL1蛋白的K98位點去乙酰化幫助FGL1蛋白抵抗泛素化降解。進一步的探索發現，阿司匹林能夠直接乙酰化FGL1蛋白的K98位點，並且促進FGL1蛋白通過泛素蛋白酶體途徑降解。在多種小鼠HCC模型中，SIRT2抑製劑（AGK2）或阿司匹林與PD-L1抗體聯合治療顯著延長了荷瘤小鼠的生存期，增加了瘤體中CD8+T細胞的浸潤和顆粒酶B的表達。最後，研究人員通過分析HCC病人的組織樣本發現：與癌旁組織相比，SIRT2在HCC組織中高表達，並且隨著腫瘤臨床分期增加，SIRT2表達水平顯著提高。同時，FGL1蛋白K98位點的相對乙酰化水平隨著腫瘤分期的增加而顯著降低。進一步的分析表明，SIRT2的低表達或FGL1蛋白K98位點的高乙酰化水平與較好的患者預後相關。該研究總體揭示了SIRT2介導的FGL1蛋白K98位點的去乙酰化在臨床上的重要意義。
總結來說，該研究首次報道了FGL1蛋白的乙酰化修飾，揭示了SIRT2-FGL1調控軸，以及FGL1 K98位乙酰化修飾在肝癌中的臨床意義，發現AGK2靶向SIRT2能夠促進FGL1蛋白降解，改善腫瘤免疫治療的效果。同時，還挖掘了阿司匹林在HCC免疫治療中的應用潛力，為HCC的臨床治療提供了新策略。
作者信息：MK体育平台基礎醫學院2019級直博生林銘恩為本文的第一作者。MK体育平台基礎醫學院呂雷研究員、同濟大學生命科學與技術學院徐艷萍教授為共同通訊作者。MK体育平台為第一作者單位。
原文鏈接：
https://www.jci.org/articles/view/164528
