MK体育平台基礎醫學院藥理學系李洋課題組與北京大學醫學部、美國國立衛生研究院、浙江大學醫學院🤚🏽、以及溫州醫科大學合作研究發現人類腸道菌降解尼古丁進而改善吸煙加重的非酒精性脂肪肝炎。該成果以Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine為題在2022年10月20日發表於 Nature 雜誌。
目前我國非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver,NAFL）是一種重大代謝性疾病，其會進展為非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH），繼而誘發肝硬化甚至肝癌。然而💪🏿，目前由於對NASH的危險因子、病理機製仍不清楚🎫，仍缺乏有效治療NASH的靶點和藥物。本項研究首次揭示吸煙時尼古丁在腸道累積，進而闡明腸上皮“AMPKα-SMPD3-神經酰胺”軸通過“腸—肝對話”促進NASH的關鍵機製。進一步👬🏼🌇，結合磷酸化蛋白質組學等手段🏌️♂️，發現尼古丁可以激活神經酰胺（Ceramide）代謝酶鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）S208（人類為S209）位點的磷酸化，進而促進腸源神經酰胺分泌🛂🩺。通過體外磷酸化實驗等生化方法🧎🏻♀️，研究鑒定SMPD3是AMPKα1新的磷酸化底物，AMPKα1直接磷酸化SMPD3的S208位點。隨後，通過質譜等方法確定SMPD3上S208位點的磷酸化可抑製K103位點的泛素化修飾⬜️，進而調控SMPD3蛋白水平，最終增加SMPD3活性。這一發現首次將AMPK信號與鞘脂神經酰胺代謝連接起來，揭示了AMPK新的重要功能。
值得註意的是🧙🏼♂️🤹🏻，本研究首次發現人類腸道腸道共生菌—解木聚糖擬桿菌（Bacteroides xylanisolvens）可有效地降解腸道尼古丁👨🌾，並鑒定了新型尼古丁代謝酶NicX及尼古丁代謝產物HPB🧜🏼。B. xylanisolvens通過代謝酶NicX降解腸道尼古丁👹，有效緩解吸煙加重的NASH進展🕺🏻🗺。最後，研究人員招募了經肝臟活檢證實的NAFLD患者，發現吸煙者糞便中的尼古丁水平與NASH進程呈正相關，而B. xylanisolvens豐度、尼古丁菌源降解產物HPB則與NASH進程呈負相關，表明B. xylanisolvens降解尼古丁可以保護吸煙人群的肝臟損傷，為後續基礎研發與臨床改善疾病提供了新的靶點與策略。
北京大學醫學部基礎醫學院姜長濤教授✌🏼🧏、美國國立衛生研究院Frank Gonzalez研究員、浙江大學醫學院第一附屬醫院虞朝輝教授、MK体育平台基礎醫學院李洋青年研究員以及溫州醫科大學附屬第一醫院鄭明華教授為本文的共同通訊作者👨✈️。北京大學醫學部基礎醫學院博士後陳博☂️、美國國立衛生研究院博士後孫露露、北京大學醫學部基礎醫學院博士研究生曾廣易🦶🏼、浙江大學醫學院第一附屬醫院沈哲教授、北京大學醫學部基礎醫學院博士後汪鍇⛳️、MK体育平台基礎醫學院博士研究生尹利敏為本文的共同第一作者。
李洋課題組主要研究溶酶體穩態調控機製及其在改善神經退行性疾病和代謝疾病中的作用。以靶向溶酶體的小分子化合物為探針結合細胞生物學、遺傳學和動物疾病模型，揭示溶酶體生成的新機製並為臨床改善疾病提供候選先導化合物🏋🏻。近年以一作或通訊作者（含共同）發表代表工作於Nature🐘🖕🏻，Nature Cell Biology, Alzheimer’s & Dementia🤸🏿♂️，Journal of Cell Biology, Autophagy, Protein & Cell, JBC等；國家專利已授權5項🪃。主持科技部重大專項青年科學家項目、國自然重大研究計劃培育項目🛍、國自然面上項目等。
